如何突破肿瘤精准治疗中的瓶颈，找到那些非突变引起的致癌因子？

【资料图】

金域医学（603882）—谷海天目临床蛋白质组学联合创新实验室科研团队致力于解决这个问题。近年来，团队设计出用于肿瘤靶向治疗指导的基因蛋白质组学（Genoproteomics）方案，首次展示了NGS检测和蛋白质组学检测为肿瘤患者提名临床有药靶点能力的头对头比较研究。

研究发现，同可操作突变（Actionable mutation）可以作为肿瘤患者靶向治疗指导的关键指征一样，临床有药靶点的蛋白过表达也可以作为靶向治疗指导的潜在可行指标。将NGS检测和蛋白质组学检测相结合，可显著增加肿瘤靶向治疗适用人群的比例，拓展了肿瘤患者靶向治疗的可能。

3月28日，该研究论文“Expanding individualized therapeutic options via genoproteomics”正式挂网于《Cancer Letters》（IF=9.756，医学1区TOP）。论文的成功发表，预示着我国蛋白质组学驱动的精准医学，在临床靶向治疗指导的应用上迈出了坚实的一步，开启了基因蛋白质组学的新征程。

图源《Cancer Letters》

这也是金域医学在蛋白组学领域研究又一大标志性进展，未来，金域医学也将继续深入这一研究的成果转化，争取更快更好帮助临床突破肿瘤精准诊疗的瓶颈。

文献导读

目前，基于NGS的基因检测已被广泛应用于临床实践指导肿瘤患者的精准靶向，让肿瘤患者获益。然而，只有少量的可操作突变（Actionable mutation）靶点有药可用，大多数缺乏这类靶点的肿瘤患者获得靶向治疗的机会仍然有限。据一项回顾性横断面研究报道，对于晚期或转移性肿瘤患者，靶向适用人群数量仅为8.33%，而靶向获益人群只有4.90%。

虽然已知的驱动基因的可操作突变很少，但驱动肿瘤生长的过表达蛋白大量存在。而目前已知的药物靶标超过95%都是蛋白质。通常，肿瘤患者可以从量身定制的靶向治疗方案中获益，而部分治疗方案只考虑靶点的蛋白质（过）表达，而不需要考虑它们的拷贝数变异或其他突变，比如：

针对HER2阳性（IHC 3+）乳腺癌患者、结直肠癌和胃癌患者的anti-HER2治疗（Trastuzumab）；针对没有驱动基因突变的结直肠癌患者采用anti-EGFR治疗（Cetuximab or Panitumumab），甚至无需考虑EGFR的表达水平；针对MET阳性的肺鳞癌、胃腺癌晚期和非小细胞肺癌患者采用anti-MET治疗以及针对FGFR2b过表达的胃癌患者采用anti-FGFR治疗（临床试验NCT05052801）。

近些年来，基于质谱的蛋白质组学技术的高速发展，使得大量肿瘤蛋白质组分子图谱得以绘制，展现出了蛋白质组学在肿瘤精准治疗过程中的巨大应用潜力，如分子分型、预后预测、靶向治疗指导和疗效预测等。虽然蛋白质组学极大地增强了行业在基础研究中对肿瘤生物学的理解，但其在临床实践中的应用仍然有限。

在本研究中，研究人员基于真实世界临床肿瘤靶向用药指导的送检样本，通过头对头的比较，展示了NGS检测和蛋白质组学检测为肿瘤患者寻找临床有药靶点能力，提出了用于肿瘤靶向治疗指导的基因蛋白质组学（Genoproteomics）方案，即将NGS检测和蛋白质组学检测相结合，可进一步增加靶向治疗适用人群的比例，拓展了肿瘤患者靶向治疗的可能。同可操作突变可以作为靶向治疗指导的关键指征一样，临床有药靶点的蛋白过表达也可以作为靶向治疗指导的潜在可行指标。此外，蛋白质组学检测还能够为NGS检测到不可成药靶点的患者提供靶向联合用药的选择。一个来自真实世界的案例展示了基因蛋白质组学方案极大地扩展了肿瘤靶向治疗的边界。

研究设计

该研究收集了169名肿瘤患者FFPE组织样本，同时开展了肿瘤特异性NGS Panel检测和Label-free蛋白质组学检测，通过头对头比较，探究二者为肿瘤患者提名临床有药靶点能力。该研究中的肿瘤样本来自真实世界的送检样本，主要包括非小细胞肺癌（NSCLC）65例、结直肠癌（CRC）61例，甲状腺癌（THCA）14例，胃癌（GC）2例，胃肠道间质瘤（GIST）11例，恶性黑色素瘤（MM）6例。

主要结论

基因蛋白质组学可扩大肿瘤患者的治疗选择

在这169个样本中，NGS在73个样本中检测到了14个基因具有可操作突变，提供治疗建议的比例为43%。蛋白质组学在122个样本中检测到了61个可操作临床药物靶点蛋白，这些靶点都是经FDA批准或者正在进行临床试验的靶点，蛋白质组学结果可为72%的患者提供治疗建议。其中8个蛋白（DDR2、EGFR、ERBB2、FGFR2、KIT、KRAS、MAP2K1和MET），在29例患者中基因和蛋白水平均检测到。剩余的53个蛋白仅在蛋白质水平上被鉴定出来，包括细胞表面分子（CD274/PD-L1、CD47、FLT1/VEGFR1和TACSTD2/TROP-2）、激酶（CDK4、CDK6、DDR1、DDR2、PTK2/FAK1、PTK2B/FAK2、BTK和MAP2K1/MEK）等。

另外，小鼠实验表明，MEK抑制剂可抑制MEK1（Map2k1）过度表达从而阻碍肺肿瘤组织的生长。因此，蛋白的过度表达是指导靶向治疗的一个潜在可行的指标。

分析表明，结合NGS和蛋白质组学（基因蛋白质组学）可以将靶向治疗方案扩大到85%的肿瘤患者。

蛋白质组学为KRAS突变的结直肠癌患者提供扩展治疗机会

KRAS G12C是一种可操作突变，KRAS G12C抑制剂AMG510已于2021年上市。但G12C突变只占KRAS突变的很小部分。本研究的数据集中，结直肠癌患者中G12C突变和其他KRAS突变分别为3%和35%。临床上，具有KRAS突变的结直肠癌患者并不能从抗EGFR治疗中获益，并不能满足临床的需求。蛋白质组学检测到的几个临床药物靶点，为研究具有KRAS突变的结直肠癌患者提供了可能的治疗方案。一个合理的策略是针对被激活的KRAS的下游效应因子，或阻断多种致癌通路中的靶点进行联合治疗，可能比单一治疗更有效。

多种致癌通路中的蛋白在结直肠癌样本中过表达，如细胞生长、迁移和免疫。研究人员筛选出7个联合用药靶点（MEK1/2（n=18）、MET（n=4）、PTK2/FAK（n=14）、ADAR（n=21）、IL4I1（n=9）、CD47（n=9）和SIRPA（n=2））。其中MAP2K/MEK（86%，18/21）和FAK（67%，14/21）的过表达被高频率检测到。

最近，FDA批准了一项Breakthrough Therapy Designation（BTD），联合RAF/MEK抑制剂VS-6766和FAK抑制剂地法替尼，治疗所有复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC），无论之前治疗后的KRAS状态如何。ADAR（在21/21个样本中检测到）过表达代表了另一种可能。目前基于免疫检查点阻断（ICB）的单一疗法仅对一小部分患者有效。ADAR1是对ICB治疗产生耐药性的一个新兴决定因素，抑制ADAR可以诱导更高的细胞致死率，使肿瘤细胞更容易受到ICB的攻击，并极大地促进了PD1的肿瘤杀伤作用。

一个真实世界案例

2022年3月，一名65岁男性被诊断为NSCLC，并接受了手术切除。术后FFPE样本于实验室进行NGS和蛋白质组学检测。NGS没有识别出任何可操作基因突变，同时蛋白质组学对3215个蛋白质进行了量化，检测到5个药物靶点，包括PD-L1、PD-L2、LAG3、MEK1和FAK1。PD-L1抗体（SP263）进行免疫组化染色证实，样本PDL1阳性，TC评分大于95%。

由于PDL1和PDL2均存在，抗PD-1治疗是该患者的主要候选药物。LAG3（淋巴细胞活化基因3，CD223）也是ICB的靶点，其编码的蛋白主要通过与PD1结合抑制T细胞的活化和增殖来调节T细胞的免疫应答和免疫稳态。基于2/3期RELATIVETY-047 trial（NCT03470922）的结果，FDA最近批准了Relatlimab（lag3抑制剂）和Nivolumab（PD-1抑制剂）联合免疫疗法治疗不可切除或转移性黑色素瘤。该患者的LAG3和PDL1/PDL2检测提示可以考虑联合ICB治疗。此外，MEK1和FAK1过表达提供了MEK抑制剂和FAK抑制剂有效的可能。

金域医学携手谷海天目

迈步蛋白质组学转化研究新时代

中国自2010年搭建国家蛋白质组学研究平台以来，经过十余年的发展，蛋白质组学技术已经进入了“准、深、快、稳”的阶段。为深入推动临床蛋白质组学的发展以及研究成果的快速转化，2021年，金域医学携手谷海天目成立临床蛋白质组学联合创新实验室。（←点击了解）该实验室整合了蛋白质组学领军人物秦钧教授团队30余年的深厚积累，以及金域医学在临床质谱研究转化及规模化应用上的领先优势，包括“大平台、大网络、大服务、大样本、大数据”等，致力于加快中国蛋白质组学临床转化应用的产业化进程，助力我国精准医疗的发展。

金域医学携手谷海天目成立临床蛋白质组学联合创新实验室

本次研究正是双方合作的阶段性成果，是我国蛋白质组学驱动的精准医学发展的标志性进展，意味着蛋白质组学创新成果向临床应用转化的渠道逐步被打通，开启了从蛋白质组学的维度助力肿瘤精准诊疗的新征程。

秦钧教授期待，借助本次研究成果的阶段性发布，能够使更多的临床了解到蛋白质组学在肿瘤靶向治疗中的价值与意义，并参与到研究中，一起推动基因蛋白组学的研究与发展，让更多肿瘤患者有选择的机会，提高生存率。

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